2005 wurde Powetkin in Deutschland von Wilfried Sauerland unter Vertrag genommen, er gilt als großes Talent. Sein Profidebüt fand am 11. Juni 2005 statt. Nach guten Leistungen in seinen ersten Profikämpfen gegen noch wenig anspruchsvolle Aufbaugegner besiegte er in seinem fünften Kampf Willie Chapman, der trotz negativer Kampfbilanz bemerkenswerte K.o.-Siege gegen DaVarryl Williamson und T.J. Wilson vorweisen konnte.
Powetkins nächster Kampf gegen Richard Bango, den nigerianischen Silbermedaillengewinner der Olympischen Spiele 1992, zeigte eine boxerische Weiterentwicklung; Povetkin schlug Bango in der zweiten Runde K.o. Der deutliche Punktsieg gegen Friday Ahunanya am 22. April 2006, der direkt davor gegen Dominick Guinn unentschieden gekämpft hatte und etwa Rang 50 in den Computerranglisten einnahm, musste mühevoll erarbeitet werden.
Im Dezember 2006 schlug er in Moskau den US-Amerikaner Imamu Mayfield, ehemaliger Titelträger im Cruisergewicht, der unter anderem Peter Okhello 2002 besiegt hat, der auf der gleichen Veranstaltung gegen Oleg Maskajew um den WBC-Titel boxte. Daraufhin boxte Powetkin gegen den erfahrenen US-Amerikaner David Bostice, gegen den Luan Krasniqi zuvor nur ein mühsamer Punktsieg gelungen war und der auch mit Calvin Brock über die Distanz gegangen war, allerdings von Wladimir Klitschko innerhalb zweier Runden geschlagen wurde. Powetkin machte von Anfang an Druck und siegte durch technischen K.o. in der zweiten Runde.
In seinem ersten Auftritt als Hauptkämpfer gewann er im Juni 2007 in Moskau eine klare Punktentscheidung gegen den 40-jährigen Veteranen Larry Donald. Powetkin musste in diesem Duell erstmals in seiner Profikarriere über die Distanz von zehn Runden boxen. Powetkin erhielt nach dem Sieg eine Platzierung in den Top-15 des IBF-Verbandes, die es ihm ermöglichte, an einem Ausscheidungsturnier zur Ermittlung des Pflichtherausforderers von IBF-Weltmeister Wladimir Klitschko teilzunehmen. Im Rahmen dieses Turniers besiegte er am 27. Oktober 2007 in Erfurt den Ex-Weltmeister Chris Byrd durch technischen K.o., als Byrds Vater und Trainer Joe Byrd den Kampf in der elften Runde wegen dessen Chancenlosigkeit abbrechen ließ. Powetkin trat daraufhin am 26. Januar 2008 in Berlin gegen den in zuvor dreißig Profikämpfen ungeschlagenen Eddie Chambers an, konnte sich auch gegen diesen nach Punkten durchsetzen und erwarb somit den ersten Platz in der IBF-Weltrangliste und das Recht, den IBF-Weltmeister Wladimir Klitschko herausfordern zu dürfen.
Da Wladimir Klitschko zunächst einer Pflichtverteidigung seines WBO-Titels nachkam, wurde der Kampf gegen den Ukrainer für den 13. Dezember 2008 in Mannheim geplant. In der Zwischenzeit gewann Powetkin im Juli 2008 in Tschechow einen weiteren Aufbaukampf gegen Taurus Sykes in vier Runden. Im Oktober 2008 verletzte sich Powetkin während der Vorbereitung auf das Duell gegen Klitschko am linken Sprunggelenk und musste diesen Termin absagen. Er behielt dennoch seine Position als Pflichtherausforderer für den IBF-Titel und seinen Ranglistenplatz sowie das Recht, bis spätestens zum 13. September 2009 um die IBF-Weltmeisterschaft boxen zu dürfen. Diese Frist wurde später jedoch nach Absprache mit der IBF bis 2010 verlängert.
Am 4. April 2009 kehrte Powetkin nach der Verletzungspause und neun Monaten Inaktivität in den Ring zurück und siegte in Düsseldorf gegen den US-Amerikaner Jason Estrada, ebenfalls Olympiateilnehmer 2004 in der Superschwergewichtsklasse, mit einiger Mühe über zehn Runden nach Punkten. Anschließend wechselte er den Trainer. Der US-Amerikaner Teddy Atlas, bekannt als Ex-Trainer von Mike Tyson und Michael Moorer, ersetzte Waleri Below.
In der Folge gewann Powetkin zwei Aufbaukämpfe, gegen den US-Amerikaner Leo Nolan und den Mexikaner Javier Mora, in Vorbereitung auf den Weltmeisterschaftskampf gegen Klitschko jeweils vorzeitig. Ende März 2010, nach der erfolgreichen Titelverteidigung Klitschkos gegen Eddie Chambers, wurden Powetkin und Klitschko von der IBF angewiesen, eine Einigung bezüglich der Pflichtverteidigung des IBF-Titels zu erzielen. Nachdem das bis Ende Juni nicht gelang, wurde der Kampf durch die IBF versteigert. Klitschkos „K2 Promotions“ erwarb dabei das Veranstaltungsrecht mit einem Gebot von 8,3 Millionen Dollar gegenüber einem Gebot von 4,3 Millionen Dollar durch „Sauerland Event“; der Kampf sollte am 11. September in der Frankfurter Commerzbank-Arena stattfinden. Da Powetkin allerdings zu einer ersten offiziellen Pressekonferenz zur Ankündigung des Titelkampfes nicht erschien und auch den Kampfvertrag nicht fristgerecht unterschrieb, wurde ihm auf Antrag Klitschkos der Status des Pflichtherausforderers aberkannt; Powetkin wurde infolgedessen in der IBF-Weltrangliste zurückgestuft. Am 16. Oktober 2010 gewann Alexander Powetkin im „Olimpijski-Sportpalast“ in Tschechow gegen den Nigerianer Teke Oruh durch K.o. in der fünften Runde. Seinen nächsten Kampf gewann er am 18. Dezember 2010 gegen den US-Amerikaner Nicolai Firtha deutlich nach Punkten.
Nachdem Wladimir Klitschko im Juli 2011 den WBA-Weltmeister David Haye besiegt und dadurch die Weltmeistertitel der Verbände IBF, WBO und WBA vereinigt hatte, wurde er von der WBA zum so genannten „Superchampion“ erklärt. Um den somit vakant erklärten „regulären“ WBA-Weltmeistertitel sollten daraufhin der Erst- und Zweitplatzierte der WBA-Rangliste, Ex-WBA-Weltmeister Ruslan Tschagajew und Powetkin, boxen. Dieser Kampf fand am 27. August 2011 in Erfurt statt und wurde von Powetkin über zwölf Runden eindeutig nach Punkten gewonnen (116-112, 117-113, 117-113). In seiner ersten Titelverteidigung besiegte Powetkin den 42-jährigen US-Amerikaner Cedric Boswell im Demzeber 2011 durch technischen K.o. in der achten Runde.
Im Januar 2012 kam es zur Trennung von Trainer Teddy Atlas. Bereits in der Vorbereitung auf den Tschagajew-Kampf hatte es erste Unstimmigkeiten gegeben, da Atlas parallel zu seiner Trainertätigkeit als Box-Kommentator für die Fernsehsender ESPN arbeitete und darauf bestand, das Powetkin zum Training in die USA reist, während es das Team um Powetkin bevorzugte, sich für einen Kampf in Europa im heimischen Tschechow vorzubereiten. Neuer Trainer wurde Alexander Simin, ehemaliger Trainer von unter anderem Juri Arbatschakow, Ursubek Nasarow oder Nikolai Walujew. Seine zweite Titelverteidigung bestritt Powetkin gegen Marco Huck. Huck, zu diesem Zeitpunkt amtierender WBO-Weltmeister im Cruisergewicht, hatte zuvor noch keinen Kampf im Schwergewicht bestritten. Da er aber wie Powetkin ebenfalls beim Sauerland-Boxstall unter Vertrag stand, erhielt er die Chance, um den WBA-Schwergewichtstitel boxen zu dürfen, ohne sich vorher sportlich dafür qualifizieren zu müssen. Der Kampf fand am 25. Februar 2012 in der Stuttgarter Porsche-Arena statt und wurde von Powetkin knapp nach Punkten gewonnen.